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基因治疗可阻断小鼠周围神经损伤

2019-02-15 13:17 来源:未知

  神经轴突作为神经系统的接线,发送控制运动和触觉的电信号。当轴突受损时,无论是受伤还是某些药物的副作用,都会触发导致轴突自毁的程序。这种破坏可能在多种神经退行性疾病中起重要作用,包括周围神经病变,帕金森病和肌萎缩侧索硬化症(ALS)。

  现在,科学家已经开发出一种基因疗法,可以阻止这一过程,防止小鼠轴突破坏,并提出一种治疗策略,有助于防止多种情况下外周神经的丢失。

  该策略有助于预防周围神经病变,这种疾病目前影响美国约2000万人。周围神经病变可由化疗治疗癌症或控制不佳的糖尿病引起,并导致持续性疼痛,麻木,灼热,瘙痒和肌肉无力。

  “周围神经病变是世界上最常见的神经退行性疾病,”第一作者,神经病学助理教授,医学博士Stefanie Geisler说。“许多外周神经病变是由神经纤维的破坏引起的,但我们目前没有可以直接阻断这一过程的疗法。对于许多神经病,我们不能阻止疾病的进展,并且仅限于尝试治疗这些症状。我们在某种程度上成功地减少了神经性疼痛,但是很难缓解麻木感。

  “我看到许多患有化疗引起的神经病变的患者,它会严重影响他们的生活质量,”她说。“为了使患者受益,我们需要在人体临床试验中测试这种治疗方法,但我们目前的发现非常重要,因为我们首次证明我们可以通过标准病毒基因治疗有效阻断小鼠神经纤维的分解。”

  当轴突受伤时,无论是受伤还是受伤或被药物损坏,一种名为SARM1的蛋白质都会变得活跃。在健康的神经中,这种蛋白质被关闭。该研究小组过去的研究表明,激活的SARM1会触发轴突自我毁灭,从而开启一系列事件,迅速消耗所有神经细胞的能量供应。这些细胞的轴突分裂成碎片。

  在这项研究中,科学家使用一种病毒 - 一种不会引起疾病的病毒 - 将SARM1蛋白的突变形式传递给细胞,阻断轴突的破坏。

  这种突变的SARM1可防止特征性的快速能量损失和随后的轴突破坏,即使是最极端的损伤形式 - 完全切断轴突。

  “通过我们的病毒基因治疗,我们提供了一种突变形式的SARM1,它不仅可以自身无效,还可以阻断神经损伤小鼠中已经激活的正常SARM1蛋白,”资深作者Jeffrey D. Milbrandt博士说。 James S. McDonnell教授和遗传学系主任。“很长一段时间,病毒基因治疗是一个梦想,但现在有许多正在进行的其他疾病临床试验表明我们正处于一个有希望的轨道上。”

  例如,类似的病毒基因疗法目前正处于称为Duchenne肌营养不良症的遗传疾病的临床试验中。在这种情况下,提供不同的蛋白质来解决肌肉损失,但病毒是相同的。

  理论上,有可能改变病毒包装以指导病毒将其基因有效负载传递给不同类型的细胞 - 例如,周围神经病的感觉神经元或ALS的运动神经元。

  共同资深作者Aaron DiAntonio博士,Alan A.和Edith L. Wolff发育生物学教授说:“这有可能具有变革性,因为它可以跨越这么多疾病。”“它可能是治疗许多不同神经退行性疾病的疾病过程,而不是解决单一疾病。”

  除了这种病毒基因治疗,研究人员正在研究阻断SARM1的其他可能方法,包括用于药物开发的小分子。

  这项工作得到了美国国立卫生研究院(NIH)的支持,授权号为K08NS091448,R01CA219866,R01NS087632和R01CA218263;肌肉萎缩症协会,授权号MDA344513;汤普森家庭基金会倡议;以及华盛顿大学圣路易斯医学院的希望中心病毒载体核心。

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