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两种阿仑膦酸钠片的药代动力学研究比较

2019-05-09 22:43 来源:未知

  药代动力学研究是评价药品质量的重要手段,它通过对药物的药代动力学参数如血药浓度-时间曲线下面积(AUC)、峰浓度(Cmax)和达峰时间(tmax)等进行分析,来考察药物活性成分的质量及其在体内的量变规律。因此,药代动力学的研究、评估是药品申报与评审的重要内容,己成为药品研制、开发管理方面的重要工作。

  阿仑膦酸钠是一类治疗钙代谢性疾病的二膦酸盐类药物,例如治疗骨质疏松、高血钙症和Paget’s病等骨疾病。阿仑膦酸钠为水溶性药物,分子量150,带有负电荷,在血浆中的滞留时间短,大部分有选择性的蓄积在骨骼中,口服平均生物利用度大约为0.7%[1]。因此,血浆中阿仑膦酸钠的浓度极低。同时,该化合物分子极性大,无生色基团,不能直接用常规的紫外检测器或荧光检测器检测,给血浆中阿仑膦酸钠的测定带来极大难度。

  为了建立血浆中阿仑膦酸钠浓度的检测方法,研究者采用对中国健康男性志愿者口服70 mg阿仑膦酸钠片后的药动学参数,并对两种制剂的药代动力学参数及相对生物利用度进行评价;采用体外Caco-2细胞模型、崩解度和溶出度试验对两种制剂的吸收、崩解、溶出进行对比,寻找两制剂药代动力学参数有显著性差异的原因。

  首先采用高效液相色谱法(HPLC)测定阿仑膦酸钠在不同介质中的浓度;利用蛋白沉淀法与固相萃取法进行血浆样品前处理;MTT法检测细胞对药物的敏感程度;建立Caco-2细胞模型,考察药物的吸收及转运情况;利用崩解度和溶出度试验,测定体外药物崩解、溶出情况。

  阿仑膦酸钠的临床试验设计为双周期随机自身交叉试验,6名受试者随机编号分为两组;试验前受试者签署知情同意书并配合完成规定的各项检查;试验中单剂量口服给药,于不同时间点采集上肢静脉血,离心后分离取得血浆;试验后,经过前处理的血浆样品采用建立的HPLC-FLD法测定阿仑膦酸钠的浓度,计算药代动力学参数,并纪录、分析。将A制剂与B制剂单次给药的Cmax、AUC0-t和AUC0-∞经对数转换后进行方差分析及在α=0.05水平上进行双单侧t检验,对tmax进行非参数检验,评价两种制剂的药动学参数。

  通过本研究主要建立了阿仑膦酸钠在血浆、HBSS液及去离子水三种介质中各自样品的检测方法。三种样品的定量分析方法灵敏度高,重现性好,均能准确定量相应介质中阿仑膦酸钠的浓度。统计结果表明,两种制剂的崩解度及溶出度均有一定的差异。

  综合上述试验结果,分析两种制剂药代动力学参数有显著性差异的原因可能是由于处方工艺方面的不同,导致崩解度和溶出度的差异,进而影响药物的体内吸收过程,造成药代动力学参数的差异。同时,可能还存在其它因素的影响,这有待于进一步研究。

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