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抗菌药物药代动力学药效学理论临床应用专家共

2019-05-09 22:42 来源:未知

  本共识涵盖抗菌药物PK/PD理论相关概念,常见感染性疾病、慢性器官功能不全及低蛋白血症患者抗菌药物PK/PD的特点与给药方案优化,重症感染、急性器官功能不全对抗菌药物PK/PD的影响与给药方案优化三大内容,本文仅就第二部分进行阐述。

  常见感染性疾病、慢性器官功能不全及低蛋白血症患者抗菌药物PK/PD的特点与给药方案优化

  下呼吸道感染是指各种病原体引起的气管、支气管和肺实质感染,最常见的是由细菌与非典型病原体引起的CAP和医院获得性肺炎(HAP)。

  了解常用抗菌药物在下呼吸道组织的分布,对于合理选择抗菌药物至关重要。大环内酯类、喹诺酮类、替加环素和利奈唑胺在呼吸道上皮衬液中的浓度高于血药浓度,见表8。

  喹诺酮类药物在支气管黏膜或分泌物中的浓度高于血药浓度,而β-内酰胺类药物在支气管黏膜或分泌物中的浓度低于血药浓度的50%(表9)。

  大环内酯类和喹诺酮类药物在肺泡巨噬细胞中的浓度高,而β-内酰胺类和氨基糖苷类等药物难以进入细胞内。常用抗菌药物的肺泡巨噬细胞浓度/血药浓度见表10。

  我国CAP常见致病菌包括肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、肺炎克雷伯菌、金黄色葡萄球菌、肺炎支原体和嗜肺军团菌等,其中肺炎链球菌和肺炎支原体对大环内酯类的耐药率较高。我国HAP常见病原体包括鲍曼不动杆菌、肠杆菌科细菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌等,也有少量的非典型病原体和真菌。HAP中肠杆菌科细菌产ESBL的比例很高,近年来开始出现耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌(CRE),且分离率逐年增加;而非发酵菌(鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌)对碳青霉烯类的耐药率居高不下。

  参考我国CAP和HAP病原学流行病学和体外药敏试验结果及中国成人社区获得性肺炎诊断和治疗指南(2016年版),对常见致病原的抗感染药物选择推荐如下:(1)肺炎链球菌:青霉素(MIC2 mg/L)、第一二代头孢菌素;青霉素不敏感菌株可选用头孢曲松、头孢噻肟、喹诺酮类(包括左氧氟沙星、莫西沙星、吉米沙星和新一代无氟喹诺酮奈诺沙星),不推荐使用大环内酯类药物。(2)肺炎支原体:推荐四环素类和喹诺酮类等药物。大环内酯类不推荐首选,如使用时应参照当地药敏试验结果。(3)金黄色葡萄球菌:甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌(,MSSA)可用头孢唑啉或苯唑西林等;MRSA可选用利奈唑胺、万古霉素及替考拉宁等药物。(4)肠杆菌科细菌:不产ESBL的细菌首选第三代头孢菌素;产ESBL的细菌可选碳青霉烯类、哌拉西林/他唑巴坦等酶抑制剂合剂,或敏感的非典型β-内酰胺类药物(如拉氧头孢、氟氧头孢等);CRE则选用以多黏菌素或替加环素为基础的联合用药,对碳青霉烯类低度耐药时(MIC为4~8 mg/L)也可以碳青霉烯类为基础联合其他药物。(5)鲍曼不动杆菌:通常需要选用下列药物联合治疗,如舒巴坦(或头孢哌酮/舒巴坦、氨苄西林/舒巴坦)、喹诺酮类(环丙沙星、左氧氟沙星)、阿米卡星、碳青霉烯类(亚胺培南、美罗培南、比阿培南)、多黏菌素类及替加环素。(6)铜绿假单胞菌:抗假单胞菌属β-内酰胺类联合氨基糖苷类、抗铜绿假单胞菌喹诺酮类或多黏菌素类。

  治疗军团菌、支原体和衣原体等非典型病原体感染时,可选用大环内酯类、喹诺酮类或四环素类。需要覆盖MRSA且万古霉素MIC≥1 mg/L时,推荐选用利奈唑胺。而达托霉素在肺部易被肺泡表面活性物质灭活,不能用于肺部感染的治疗。

  根据抗菌药物在肺组织分布和PK/PD特点调整用药方案,提高达标率,可增强疗效。如XDR革兰阴性菌感染推荐应用碳青霉烯类与其他抗菌药物联合治疗时,对碳青霉烯类不敏感的菌株,可通过使用充分的剂量或延长静脉滴注时间(亚胺培南2~3 h,美罗培南3~4 h)增加%TMIC。当应用替加环素治疗HAP时(MIC1 mg/L),推荐首剂200 mg,然后100 mg,1次/12 h。

  当肺部感染是由XDR或全耐药(PDR)的鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌或肺炎克雷伯菌等所致时,可在全身抗菌治疗的基础上联合吸入治疗,以增加肺组织局部浓度,提高疗效。雾化吸入的抗菌药物多选择黏膜不吸收且局部组织浓度高的药物,目前采用的药物主要有氨基糖苷类(妥布霉素、阿米卡星)和多黏菌素E等。吸入抗菌药物的方案为:阿米卡星推荐400 mg,1次/12 h,或25 mg/kg,1次/d;妥布霉素300 mg,1次/12 h。稳定期支气管扩张患者的随机对照临床研究结果证实,吸入多黏菌素E(100万IU/次,1次/12 h,持续6个月)组较安慰剂组急性加重的间歇期显著延长,痰菌负荷呈时间依赖性降低。

  建议:(1)应根据抗菌药物在肺组织分布和PK/PD特点调整用药方案,提高达标率。大环内酯类、喹诺酮类和利奈唑胺在呼吸道上皮衬液中浓度高,可同时参考致病原敏感性用于肺部感染,β-内酰胺类药物也是治疗呼吸道感染的常用药物,但在选用时应考虑到需要给予足够剂量,以达到合适的肺组织浓度;(2)XDR或PDR菌致严重肺部感染时,可全身用药配合吸入抗菌药物治疗。

  CNS感染是各种病原体侵犯脑实质、被膜及血管等引起的急性或慢性感染。CNS感染按致病原可分为细菌性、病毒性和真菌性。按部位可分为脑膜感染和脑实质感染。本节主要介绍细菌性脑膜炎和脑脓肿。

  抗感染药物在CNS的分布不仅取决于药物的相对分子质量、电荷、亲脂性、血浆蛋白结合率、血-脑屏障等,也与宿主自身因素有关。常见抗菌药物脑脊液/血药物浓度见表11。

  注:a尚不能达到对铜绿假单胞菌脑膜炎的治疗浓度;b高剂量时亦不能达到对青霉素高度耐药肺炎链球菌脑膜炎的治疗浓度;c亚胺培南易致惊厥等不良反应,慎用于CNS感染;d可鞘内注射的药物

  细菌性脑膜炎常见致病菌是脑膜炎双球菌、肺炎链球菌和葡萄球菌属等。脑脓肿常见致病菌有链球菌属、肠杆菌科细菌、金黄色葡萄球菌等。对常见致病菌的抗感染药物选择推荐如下:(1)脑膜炎双球菌:青霉素G,若为不敏感菌选用头孢曲松。(2)肺炎链球菌:青霉素敏感肺炎链球菌(PSSP,MIC≤0.06 mg/L)选青霉素G,青霉素不敏感肺炎链球菌(PNSSP)当青霉素MIC≥0.12 mg/L、第三代头孢敏感且MIC1 mg/L时可用头孢曲松或头孢噻肟;第三代头孢菌素不敏感(MIC≥1 mg/L)者可用万古霉素。(3)流感嗜血杆菌:不产β-内酰胺酶者用氨苄西林,产β-内酰胺酶者用第三代头孢菌素。(4)葡萄球菌属:MSSA应用苯唑西林、头孢唑林,MRSA应用万古霉素。(5)肠杆菌科细菌:非产ESBL菌选用第三代头孢菌素,如头孢曲松或单环类氨曲南等;产ESBL菌可选碳青霉烯类,如美罗培南等(亚胺培南因易产生惊厥一般不用于脑膜炎)。(6)不动杆菌属:对碳青霉烯类敏感者应用美罗培南;碳青霉烯耐药者应用多黏菌素,并可脑室内给药。(7)铜绿假单胞菌:头孢吡肟或美罗培南,替代药物为氨曲南或具有抗假单胞菌活性的喹诺酮类。

  第三四代头孢菌素、氨曲南、碳青霉烯类、磺胺类、喹诺酮类、万古霉素、利福平及异烟肼等药物的血-脑屏障穿透性较高,脑脊液中浓度较高(表11),可参考病原菌的药敏试验结果选择上述药物单用或联合治疗。

  浓度依赖性药物治疗细菌性脑膜炎时可增加剂量,如阿米卡星15 mg/kg,静脉滴注治疗敏感菌引起的细菌性脑膜炎;大剂量环丙沙星可用于铜绿假单胞菌脑膜炎成人患者,800~1 200 mg/d,分次静脉滴注,1次/8 h或12 h,也可同时联用氨基糖苷类药物。

  时间依赖性的碳青霉烯类治疗细菌性脑膜炎时,可在给予充分剂量的基础上适当延长滴注时间以提高疗效,如美罗培南延长滴注时间至3 h,可成功治疗耐药革兰阴性菌所致脑膜炎。

  当CNS感染全身给药疗效不佳时,可考虑鞘内给药,以发挥局部给药的优势。如万古霉素20 mg,1次/d,脑室给药。两性霉素B静脉给药时脑脊液浓度极低,而鞘内给药时AUCCSF/AUCS高达100%以上。抗菌药物脑室内给药的推荐方案见表12。

  建议:(1)第三四代头孢菌素、氨曲南、碳青霉烯类、磺胺类、喹诺酮类、万古霉素、利福平及异烟肼等药物脑脊液中浓度较高,可根据致病原的敏感性选择上述药物;(2)细菌性脑膜炎时,可通过增加剂量提高浓度依赖性药物的疗效,应用时间依赖性药物在给予充分剂量的基础上,可适当延长滴注时间,以提高疗效;(3)当CNS感染全身给药治疗效果不佳时,可考虑同时鞘内给药。

  细菌性腹腔感染是指各种细菌引起的腹腔内感染,包括原发性与继发性腹膜炎、腹腔内脓肿、腹膜透析相关腹膜炎等浆膜腔感染,阑尾炎、胆囊炎、胆管炎、急性胰腺炎、胰腺脓肿、肝脓肿、脾脓肿及胃肠道、肾脏等腹腔器官感染等。腹腔感染可分为社区获得性腹腔感染、医院获得性腹腔感染、复杂性及非复杂性腹腔感染。

  青霉素类、头孢菌素类、β-内酰胺酶抑制剂合剂、喹诺酮类、碳青霉烯类、甲硝唑及万古霉素在腹水中浓度高(表13)。

  引起腹腔感染的病原菌多源于肠道,部分源自血行感染。腹腔感染通常为肠杆菌科细菌、肠球菌属和拟杆菌属等厌氧菌的混合感染。我国以大肠埃希菌为代表的革兰阴性杆菌是腹腔感染最常见的病原菌,耐药性较高。除常见的需氧菌外,原则上所有治疗方案都应该覆盖腹腔感染的常见厌氧菌。对拟杆菌属等厌氧菌推荐使用甲硝唑等硝基咪唑类。美国外科感染学会2017年最新修订的腹腔感染指南推荐根据临床风险因素、治疗结局和患者基础健康状况进行评估,将患者分为治疗失败或死亡高风险[符合脓毒症和脓毒症休克标准的腹腔感染患者;急性生理与慢性健康评分(acute physiology and chronic health evaluation,APACHEⅡ评分)≥10;存在至少2项风险因素的弥漫性腹膜炎;感染源控制延迟或不足者等]和低风险,分别给予不同的药物推荐(表14,表15)。

  注:ESBL:超广谱β-内酰胺酶;KPC:碳青霉烯酶;MDR:多重耐药;MRSA:甲氧西林耐药的金黄色葡萄球菌;MRSE:甲氧西林耐药的表皮葡萄球菌

  经验性治疗需覆盖大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌时,可选择哌拉西林/他唑巴坦、替卡西林/克拉维酸、头孢他啶等腹腔组织浓度高的药物。美国外科感染学会2017年制定的指南推荐应用哌拉西林/他唑巴坦、头孢他啶+甲硝唑作为成人和儿童治疗失败或死亡高风险患者的经验性治疗,低风险患者可单用替卡西林/克拉维酸。

  腹腔感染时,应用时间依赖性药物,如头孢唑啉、头孢呋辛、替卡西林可通过增加给药频次提高药物浓度超过MIC的时间占给药间隔的百分率(%TMIC)而提高疗效。美国外科感染学会制定的2017指南推荐头孢唑啉1~2 g,1次/8 h;头孢呋辛1.5 g,1次/8 h。治疗铜绿假单胞菌感染时,哌拉西林/他唑巴坦可增加每日给药次数,如3.375 g,1次/4 h;或4.5 g,1次/6 h,并延长滴注时间,可增加%TMIC,从而增加疗效。浓度依赖性药物(如甲硝唑等),增加单次给药剂量或日总剂量不变,减少给药次数,提高Cmax/MIC和AUC0~24/MIC。

  2010年IDSA制定的腹腔感染指南中推荐浓度依赖性药物,如氨基糖苷类药物阿米卡星15~20 mg/kg,静脉滴注,1次/24 h;庆大霉素、妥布霉素5~7 mg/kg,静脉滴注,1次/24 h。2017年美国外科感染学会指南则提出阿米卡星7.5 mg/kg,静脉滴注,1次/8~12 h;庆大霉素4~7 mg/kg,静脉滴注,1次/24 h;妥布霉素4~7 mg/kg,静脉滴注,1次/24 h。

  建议:(1)青霉素类、头孢菌素类、β-内酰胺酶抑制剂合剂、莫西沙星、环丙沙星、碳青霉烯类、甲硝唑及万古霉素腹水中浓度高,适合应用于腹腔感染;(2)应用上述药物中的时间依赖性药物可通过增加给药频次,提高%TMIC而提高疗效;对于浓度依赖性药物可增加单次给药剂量或日总剂量不变,减少给药次数,提高Cmax/MIC和AUC0~24/MIC,提高临床疗效。

  慢性肾功能不全是指各种原发病或继发性慢性肾脏疾病导致进行性肾功能损害所出现的一系列症状和(或)代谢紊乱的临床综合征。

  慢性肾功能不全时含氮代谢产物和其他毒性物质排出障碍,在体内蓄积,造成水、电解质和酸碱平衡紊乱,引起多脏器和系统病变:刺激胃肠道引起炎症,甚至溃疡和出血;水钠潴留、肾缺血、肾素分泌增加引起的心力衰竭、肺水肿;促红素生成不足、体内代谢产物抑制骨髓造血功能引起贫血和出血等。

  表现为药物或其代谢产物经肾脏排泄减少,半衰期延长,导致血药浓度升高。肾功能不全时药物由肾小管重吸收速率及吸收程度均降低,因水肿、血浆白蛋白降低使药物与蛋白的结合量减少,药物游离部分增多,影响血药浓度。

  肾功能不全时,需根据以下因素调整抗菌药物的剂量:(1)肾功能减退程度;(2)抗菌药物对肾毒性的大小;(3)药物的体内过程,即PK特点;(4)抗菌药物经血液透析或腹膜透析后可清除的程度。主要经肾脏排泄的药物,其半衰期可因肾功能减退而延长,因此,半衰期可作为调整用药的重要依据。但同一药物在不同患者的血半衰期差异较大,如有条件应进行血药浓度监测,进行个体化给药。

  (1)正常应用或剂量略减:包括主要经肝胆系统代谢或排泄的抗菌药物,如大环内酯类、青霉素类和头孢菌素类的部分品种(氨苄西林和头孢哌酮)、多数抗真菌药物、抗分枝杆菌的多数品种及利奈唑胺等。(2)可选用,但剂量需适当减少:主要经肾脏排泄,药物本身并无肾毒性或仅有轻度肾毒性的抗菌药物,需按照肾功能减退程度调整给药方案,包括青霉素类、头孢菌素、碳青霉烯类的多数品种、左氧氟沙星及磺胺甲唑等。(3)应避免应用,确有指征使用时,需在监测治疗药物浓度的情况下减量应用:药物本身或其代谢产物主要经肾脏排出,且有较大毒性,包括氨基糖甙类、多黏菌素类及糖肽类等。(4)不宜应用:包括四环素类(多西环素除外)、呋喃类及萘啶酸等。

  基于肾小球滤过率(GFR)或肌酐清除率(CrCl)的差异,按不同肾脏损害程度进行剂量调整。肾功能不全时抗菌药物给药方案用药建议如下:(1)给药间隔不变,减少单次剂量:除首次剂量仍按正常剂量给药外,以后根据患者的CrCl减少用量,多见于半衰期短的药物和时间依赖性抗生素(如β-内酰胺类)。(2)延长给药间隔,单次给药剂量不变:多见于半衰期较长的药物及浓度依赖性抗菌药物等(如氨基糖苷类)。(3)减少单次剂量和延长给药间隔相结合(如糖肽类)。(4)终末期肾病接受规律肾脏替代治疗的患者,应根据CrCl及各种血液透析参数等调整给药方案。

  慢性肝功能不全是指肝脏长期反复受到某些严重且广泛损害引起明显的物质代谢障碍、解毒功能降低、胆汁的形成和排泄障碍以及出血倾向等肝功能的异常改变。

  肝功能不全引起肝脏自身代谢和清除能力降低,导致药物蓄积,表现为血浆蛋白合成减少使药物游离部分增加;大量腹水致药物的分布容积增大;胃肠道淤血、水肿,影响口服药物的吸收;对肝药酶的诱导作用减少,导致血药浓度增高;累及肾功能,造成药物及其代谢产物在体内的蓄积。

  目前常用的肝功能试验并不能全面反映肝脏对药物的代谢清除能力,因此不能作为调整给药方案的依据。肝病时抗菌药物的选用及其给药方案的制定可参考:(1)肝功能不全对该类药物的PK影响;(2)肝功能不全时该类药物发生毒性反应的可能性。

  (1)该类药物主要经肝脏清除或代谢,并可发生毒性反应,肝功能不全时清除减少,应避免使用。这些药物包括氯霉素、利福平、红霉素酯化物、两性霉素B、四环素类、磺胺类、异烟肼、酮康唑和咪康唑等。(2)虽然主要经肝脏清除的药物,但并无明显毒性发生:可正常应用,必要时减量,治疗过程中需严密监测肝功能。该类药物包括红霉素等大环内酯类(不包括酯化物)、林可霉素及克林霉素等。(3)药物经肝、肾双途径清除:严重肝病,尤其是肝、肾功能同时减退的患者在使用此类药物时需减量应用。包括青霉素类中的美洛西林、阿洛西林和哌拉西林,头孢菌素类中的头孢哌酮、头孢曲松、头孢噻肟,氨曲南,喹诺酮中的培氟沙星、氟罗沙星等。(4)药物主要由肾脏排泄不需调整剂量:包括氨基糖苷类(庆大霉素、妥布霉素、阿米卡星)、青霉素、头孢唑林、头孢他啶、万古霉素及多黏菌素等。

  Child-Pugh分级将肝功能损害程度分为轻度、中度和重度,按Child-Pugh分级的剂量调整(表18)。

  低蛋白血症指血清白蛋白25 g/L,是临床上较为常见的一种合并症,多见于危重症患者。主要病因可分为两大类:(1)摄入和(或)合成不足,如肝病、营养不良等;(2)消耗和(或)丢失过多,如长期发热、烧伤、肾病综合征等。感染性疾病患者出现低蛋白血症的主要原因为白蛋白消耗过多。低蛋白血症主要影响高蛋白结合率的抗菌药物在体内的PK。

  注:a克林霉素90%与α1-酸糖蛋白结合;b达托霉素30%与α1-酸糖蛋白结合。α1-酸糖蛋白由肝脏合成,相对分子质量为40 000,可与部分抗菌药物结合,产生等同于白蛋白与抗菌药物结合的效应

  低蛋白血症对抗菌药物PK的影响很少被关注,但对于临床医生却非常重要,其主要影响高PB的抗菌药物如头孢曲松和替考拉宁等。抗菌药物的PB有重要的临床意义:(1)只有未结合的药物(药物的游离部分)才能发挥作用;(2)抗菌药物在组织中的分布取决于未结合药物的浓度,即抗菌药物的Vd,白蛋白-药物复合物与未结合药物形成动态平衡,在条件改变时白蛋白-药物复合物可进一步解离以增加未结合药物的浓度;(3)只有未结合的药物可以被肝脏或肾脏清除,因此血清白蛋白水平对高PB药物的Vd与清除均有显著的影响。低蛋白血症可使游离抗菌药物浓度升高,从而使抗菌药物的清除率出现不同程度的升高,此外,低蛋白血症还可增加抗菌药物的Vd,进一步减低血清药物浓度。

  低PB的抗菌药物,在低蛋白血症时无需调整剂量;低蛋白血症时常用抗菌药物应用剂量推荐见表20。

  表20 低蛋白血症经验性应用中或高蛋白结合率抗菌药物的推荐剂量(ICU住院患者均为静脉滴注剂量)

  TDM是指在应用抗菌药物治疗感染性疾病时,对所应用治疗药物的血药浓度进行监测,明确其血药浓度是否达到预期治疗所需浓度。大部分抗菌药物临床疗效取决于药物的谷浓度,因此应重点监测谷浓度,同时血液中药物的游离浓度较总浓度更具有预测价值。对于高PB及部分中PB的药物(如万古霉素、氨曲南),在治疗危重患者时推荐进行TDM,同时监测血浆白蛋白浓度,根据监测结果调整用药剂量、频次和滴注时间等。

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