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剂型对利培酮药代动力学的影响:口服剂型 vs长

2019-05-09 22:41 来源:未知

  相比于口服剂型,利培酮长效针剂的日平均剂量更低,但RIS血药浓度、RIS血药浓度/剂量比(C/D)及RIS/9-OH-RIS比更高,可能与治疗依从性及首过效应的差异有关。

  利培酮(risperidone,RIS)属于老牌第二代抗精神病药,具有疗效明确、耐受性总体较理想、治疗成本低廉等优势,目前临床应用极为广泛。利培酮主要经由细胞色素P450 2D6(CYP2D6)代谢,主要活性代谢产物为9-羟利培酮(9-OH-RIS),即帕利哌酮,两者的比例与CYP2D6活性部分相关。利培酮及帕利哌酮被共同视为治疗活性成分(AM),其总浓度对于抗精神病疗效具有重要意义。

  利培酮拥有多种剂型,包括普片、口崩片、口服液及长效针剂(LAI RIS)等。证据显示,LAI RIS的患者复发率低于使用口服剂型者。然而,针对利培酮长效针剂的药代动力学参数,目前证据仍较为有限。鉴于长效针剂与口服剂型在肝脏首过效应及治疗依从性上的差异,两者的药代动力学也可能有所不同,澄清这一课题有助于更好地开展个体化治疗。

  在这一背景下,瑞士伯尔尼大学的Georgios Schoretsanitis及其合作者开展了一项研究,旨在比较利培酮长效针剂及口服剂型的药代动力学差异。研究正式发表于1月的Eur Neuropsychopharmacol.。

  简言之,研究使用了来自KONBEST——一个大型血药浓度检测数据库的数据,共纳入了851名使用利培酮口服剂型的患者(口服组),以及63名当前使用LAI RIS而不再使用口服剂型的患者(针剂组);排除标准包括联用CYP2D6抑制剂及CYP3A4诱导/抑制剂,以及实验室检查提示存在肝肾功能不全者。研究者比较了两组受试者的RIS血药浓度、9-OH-RIS浓度、AM总浓度、血药浓度/剂量比(C/D)、RIS/9-OH-RIS比等指标。

  1. 中位日剂量方面,针剂组为3.6mg/d,口服组为4.0mg/d,差异具有统计学意义(p<0.001)。按照一般的观念,口服组的RIS血药浓度、9-OH-RIS浓度、AM总浓度也应高于针剂组;然而事实上,两组的9-OH-RIS及AM总浓度并无显著差异,而针剂组的RIS浓度反而显著更高,如表2。

  2. 更重要的是,RIS/9-OH-RIS不受剂量的影响,针剂组的该指标显著高于口服组(0.52 vs. 0.26,p<0.001);换言之,使用RIS长效针剂时,活性成分中的RIS比例高于口服剂型,可能与针剂首过效应较轻有关。

  3. C/D比可反映药物清除率,代谢酶活性低和/或联用酶抑制剂者较高,代谢酶活性高和/或联用酶诱导剂者较低。结果显示,针剂组有两项C/D值显著高于口服组:RIS C/D(2.52 vs. 1.16,p<0.001),以及总C/D(7.56 vs. 6.28,p = 0.01)。

  相比于口服剂型,人们对于长效针剂的了解仍少,很多临床技巧仍在摸索中。例如,尽管采用了说明书中的等价剂量,但一些患者在使用长效针剂时并未取得预期的疗效。本项研究的作者指出,基于其临床经验,一些患者体型较胖,采用臀肌注射时药物并未进入肌肉,而是进入了脂肪组织,进而影响了药物释放。此外,Elliott等还报告了一例个案:患者原先接受三角肌注射,可达到治疗所需血药浓度;然而在改为臀肌注射后,活性治疗成分的血药浓度较前下降。

  总而言之,本项研究显示,相比于口服剂型,长效针剂的RIS C/D及RIS/9-OH-RIS更高,而血药浓度检测(TDM)有助于医师更好地开展个体化的抗精神病药治疗。

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