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性别和体重:文拉法辛药代动力学指标的关键影

2019-02-08 18:28 来源:未知

  本项纳入超过700名受试者的研究显示,体重较大者所使用的文拉法辛(VEN)缓释剂型的剂量更高,而活性成分(AM)、O-去甲文拉法辛(ODVEN)血药浓度及调整剂量后的血药浓度(C/D)值更低。

  此外,女性在同等服药剂量下的VEN、ODVEN、AM血药浓度,以及AM、VEN及ODVEN的C/D值均显著高于男性,可能与体脂率较高导致亲水性ODVEN分布容积较小及肾脏排泄清除能力较弱有关。

  文拉法辛(Venlafaxine,VEN)是临床应用广泛的SNRIs类抗抑郁药。该药主要经CYP2D6及CYP2C19代谢,生成活性代谢产物O-去甲文拉法辛(ODVEN),其次通过CYP3A4及CYP2C19代谢,生成无活性的N-去甲文拉法辛(NDVEN)。使用文拉法辛缓释剂型时,文拉法辛的消除半衰期为11小时,ODVEN为12.5小时。鉴于ODVEN也具有活性,该药的活性成分(AM)应包括VEN及ODVEN两部分,临床中需加以考虑。根据神经精神药物血药浓度监测共识指南,文拉法辛AM的治疗浓度为100–400ng/ml。

  已有充分证据显示,超重及肥胖在抑郁症患者中较为常见,但针对体重及人体成分对文拉法辛代谢的影响,目前数据仍较为缺乏。从理论角度出发,体脂可能在文拉法辛血药浓度的个体差异中扮演着重要角色:文拉法辛的脂溶性是ODVEN的5倍之多,体内脂肪含量较高的个体进而可能具有更大的文拉法辛分布容积,而ODVEN分布容积则较小。此外,肥胖人群的肝肾功能也可能异于一般人群,影响药物的代谢清除,加之久坐的生活方式及药物副作用的影响,肥胖人群使用文拉法辛时,该药的药代动力学很可能发生改变。

  一项发表于11月Int Clin Psychopharmacol.的研究中,来自德国亚琛工业大学等机构的研究者对体重及体重指数(BMI)对VEN、ODVEN、VEN+ODVEN及调整剂量后的血药浓度(C/D)的影响进行了评估。

  该研究共纳入了2006-2015年间使用文拉法辛缓释剂型治疗的1594名成年住院及门诊患者;排除了联用可显著影响CYP2D6、CYP2C19、CYP3A4活性的药物的患者后,共有737人被纳入最终分析,其年龄45.44 ± 14.62岁,文拉法辛剂量205.42 ± 81.07mg/d,61.1%为女性。研究所使用的血样均于药物浓度达稳态后采集,即使用同一剂量>5个消除半衰期后。

  BMI与VEN、ODVEN及AM的血药浓度无显著相关性。比较不同BMI个体(20,20–29.9,≥30)时,某些变量在BMI较低的个体中相对较高;然而一旦调整了女性性别这一因素后,上述相关性则失去统计学意义。这一重要信息提示,女性性别可能扮演着重要的中介角色。

  在这一基础上,研究者专门针对男性及女性受试者进行了比较。结果如图1及图2所示,相比于男性,女性VEN、ODVEN、AM的血药浓度,以及AM、VEN及ODVEN的C/D值均显著高于男性(所有P0.001)。值得注意的是,男性与女性的年龄、BMI分布及日剂量并无显著差异(所有P0.05),而男性的体重显著高于女性(P 0.001)。

  本项针对大型自然观察性样本的分析显示,体重对文拉法辛药代动力学有一定影响,体重大的患者所使用的剂量更高,但AM、ODVEN血药浓度及C/D值却更低。这一结果与2011年的一项研究不一致;该研究显示,体重对文拉法辛的血药浓度并无显著影响。然而,该研究的样本量仅为24,仅为本项研究的1/30,女性比例很高(20/24),体重相对较轻(74.9kg),年龄较大(50.6岁)。研究者认为,体重越大,药物可供分布的空间越大,或可解释这一现象。

  关键在于,女性性别似乎在文拉法辛的代谢中发挥了决定性的作用。调整女性这一因素后,BMI对文拉法辛药代动力学指标的影响消失,而在其他一系列因素相当的情况下,女性拥有相比于男性更高的血药浓度及C/D值。研究者认为,女性的体脂率高于男性,将亲水性强的ODVEN“逼迫”至相对较小的分布空间;男性的肾脏清除率更高,有助于ODVEN的快速清除;向心性肥胖在男性中更为常见,且与肾小球超滤相关,也可能增强文拉法辛的排泄。上述因素均可解释文拉法辛药代动力学指标的性别差异。

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